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《Immunity》控制T細(xì)胞活性

市場(chǎng)動(dòng)態(tài) | 2023-08-22

摘要：T細(xì)胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細(xì)胞對(duì)抗病原體和摧毀癌細(xì)胞。

根據(jù)發(fā)表在《Immunity》雜志上的一項(xiàng)新研究，T細(xì)胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細(xì)胞對(duì)抗病原體和摧毀癌細(xì)胞。這種受體被稱(chēng)為視黃酸受體α (RARα)，已知控制細(xì)胞核內(nèi)的基因表達(dá)程序，但它現(xiàn)在似乎也在細(xì)胞核外運(yùn)作，協(xié)調(diào)細(xì)胞表面觸發(fā)的導(dǎo)致T細(xì)胞活化的早期事件。

圖1 視黃酸受體α (RARα)幫助T細(xì)胞對(duì)抗病原體和摧毀癌細(xì)胞

科學(xué)家們通常不會(huì)期望看到像RARα這樣的核受體在細(xì)胞核外發(fā)揮這種作用。然而，新的發(fā)現(xiàn)表明，如果細(xì)胞質(zhì)中沒(méi)有一種形式的RARα， T細(xì)胞就無(wú)法開(kāi)始對(duì)抗疾病。

“細(xì)胞質(zhì)視黃酸受體是T細(xì)胞連接細(xì)胞表面感應(yīng)與下游信號(hào)級(jí)聯(lián)和基因表達(dá)程序的中心，將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活躍的戰(zhàn)斗機(jī)，”Hilde Cheroutre教授說(shuō)。

這項(xiàng)研究也是日本理研綜合醫(yī)學(xué)科學(xué)中心的科學(xué)家、加州大學(xué)圣地亞哥分校和索爾克研究所的當(dāng)?shù)貓F(tuán)隊(duì)成功合作的結(jié)果。

幫助T細(xì)胞應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)

為了理解這一發(fā)現(xiàn)，它有助于描繪T細(xì)胞的地理位置。細(xì)胞核(與其捆綁的DNA)位于細(xì)胞的中間。被稱(chēng)為細(xì)胞器的其他分子和細(xì)胞結(jié)構(gòu)漂浮在細(xì)胞核外的細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)被細(xì)胞邊緣的膜(細(xì)胞膜)包圍。

被稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞受體(TCRs)的特殊分子位于細(xì)胞膜上，在那里它們接收來(lái)自其他細(xì)胞的信息。你可以把TCRs想象成火災(zāi)觀測(cè)者，從荒野中遙遠(yuǎn)的小木屋中掃描煙霧的瞭望者。就像火災(zāi)偵察員需要提醒官員注意遠(yuǎn)處的煙霧一樣，如果TCRs檢測(cè)到潛在的威脅，比如病毒或癌細(xì)胞，它們需要迅速向總部——細(xì)胞核發(fā)出信號(hào)。

將信號(hào)發(fā)送到細(xì)胞核對(duì)于激活基因表達(dá)將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為戰(zhàn)斗細(xì)胞至關(guān)重要。但TCRs不能只是接電話，那么它們是如何提醒遠(yuǎn)處的細(xì)胞核有麻煩的呢?

信號(hào)傳遞的過(guò)程令人著迷。一旦TCR被觸發(fā)，被稱(chēng)為激酶的分子(將磷酸鹽添加到蛋白質(zhì)上的酶)與接頭一起工作，接頭告訴附近的蛋白質(zhì)“點(diǎn)擊”在一起，并組裝一個(gè)特殊的分子“激活復(fù)合物”。這種復(fù)合物被稱(chēng)為T(mén)CR信號(hào)體，它在細(xì)胞膜內(nèi)聚集。Cheroutre說(shuō):“TCR信號(hào)體對(duì)于調(diào)解細(xì)胞內(nèi)外之間的通信非常重要。”

雖然TCR信號(hào)體已經(jīng)被許多人研究了許多年，但在此之前還沒(méi)有人在這個(gè)激活復(fù)合體中檢測(cè)到RARα。

“這個(gè)新發(fā)現(xiàn)將改變我們對(duì)TCR信號(hào)的看法，”Kronenberg說(shuō)。

揭示RARα的作用

RARα的秘密得以曝光，要?dú)w功于CRISPR技術(shù)的發(fā)展、成像和質(zhì)譜技術(shù)的進(jìn)步，以及LJI團(tuán)隊(duì)和合作者多年來(lái)的辛勤工作。

RARα屬于視黃酸受體大家族，通常位于細(xì)胞核靶基因的控制區(qū)域。這些視黃酸受體招募抑制因子和激活因子分子，讓它們“關(guān)閉”或“打開(kāi)”這些靶基因的表達(dá)。視黃酸受體在細(xì)胞核中的這一重要作用為其贏得了“核受體”的稱(chēng)號(hào)。

幾年前，Cheroutre和她的同事發(fā)表了一項(xiàng)研究，表明我們從維生素A中獲得的視黃酸(RA)觸發(fā)核RARα和基因表達(dá)，這對(duì)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化很重要，從而降低免疫反應(yīng)。

在這項(xiàng)新的研究中，Cheroutre想要研究維甲酸是如何控制這種抑制性T細(xì)胞的命運(yùn)的，所以她的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始更密切地研究維甲酸受體，比如RARα。

研究人員很感興趣地發(fā)現(xiàn)RARα實(shí)際上有兩種變體，稱(chēng)為同種異構(gòu)體?！斑@些同工異構(gòu)體由相同的基因編碼，但它們?cè)谝欢擞幸稽c(diǎn)不同。然而，其結(jié)果更為顯著，將一種形式鎖定在細(xì)胞質(zhì)中，而另一種形式則被限制在細(xì)胞核中?！?/div>

這兩種亞型在T細(xì)胞中扮演不同的角色嗎?仔細(xì)觀察后，研究人員意識(shí)到這種RARα異構(gòu)體對(duì)維甲酸沒(méi)有反應(yīng)，甚至沒(méi)有合適的設(shè)備來(lái)充當(dāng)核受體。

“它沒(méi)有對(duì)核受體很重要的工具，即與DNA相互作用的能力，以及從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核的能力，”Cheroutre說(shuō)。

利用CRISPR基因編輯技術(shù)調(diào)節(jié)這兩種異構(gòu)體的表達(dá)，研究人員發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)異構(gòu)體會(huì)對(duì)細(xì)胞質(zhì)中的TCR信號(hào)傳導(dǎo)造成重大問(wèn)題，并損害與細(xì)胞核控制中心的通信。

RARα在正確的時(shí)間出現(xiàn)在正確的位置

一旦他們知道在哪里尋找RARα同種異構(gòu)體，研究人員就試圖找出RARα與其他蛋白質(zhì)的相互作用。這項(xiàng)工作揭示了與激酶ZAP70的相互作用，ZAP70是TCR信號(hào)體的主要成分。

另一個(gè)重要的早期線索是，RARα在細(xì)胞核外發(fā)揮作用，來(lái)自Myers實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)的蛋白質(zhì)組學(xué)研究。研究人員使用質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)磷酸化過(guò)程，這是一個(gè)稱(chēng)為磷酸化基團(tuán)的分子通過(guò)上游激酶附著在蛋白質(zhì)上的過(guò)程。

對(duì)T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，當(dāng)威脅臨近時(shí)，磷酸化會(huì)刺激關(guān)鍵蛋白發(fā)揮作用。“在T細(xì)胞刺激的第一個(gè)小時(shí)左右，會(huì)發(fā)生成百上千個(gè)動(dòng)態(tài)磷酸化事件，”Myers說(shuō)。

當(dāng)Myers和他的同事檢查他們的數(shù)據(jù)時(shí)，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)了與RARα相關(guān)的磷酸化事件。事實(shí)上，RARα的磷酸化在T細(xì)胞激活3分鐘后就開(kāi)始了。Myers說(shuō):“因?yàn)檫@個(gè)事件發(fā)生得很早，我們的發(fā)現(xiàn)表明RARα的磷酸化在T細(xì)胞受體附近，在TCR受到刺激后，它的活性就會(huì)爆發(fā)。”

這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明RARα的細(xì)胞質(zhì)同工型是由TCR激活的，而不是像核RARα那樣由RA激活。因此，這種新形式的RARα代表了細(xì)胞表面TCR/ZAP70激活復(fù)合物的重要組成部分。

然后，Cheroutre和她的同事們闡明了細(xì)胞質(zhì)中另一個(gè)有趣的現(xiàn)象?？茖W(xué)家們知道，存在于血液中并被T細(xì)胞吸收的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，會(huì)通過(guò)一種叫做細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白2 (CRABP2)的分子進(jìn)一步運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核。細(xì)胞質(zhì)中的CRABP2與RA結(jié)合并攜帶RA進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核中激活核RARα。

研究人員發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有CRABP2, RA留在T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而不是激活細(xì)胞質(zhì)中的RARα，它干擾細(xì)胞質(zhì)中TCRs激活的RARα并阻斷T細(xì)胞的激活。結(jié)果，T細(xì)胞不能再有效地抵抗感染或殺死癌細(xì)胞。這種現(xiàn)象好的一面是，RA對(duì)細(xì)胞質(zhì)RARα的干擾減少了T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。研究人員認(rèn)為，這一過(guò)程可能成為對(duì)抗自身免疫性疾病和其他炎癥性疾病的重要靶點(diǎn)。

了解TCR信號(hào)的后續(xù)步驟

這項(xiàng)新研究強(qiáng)調(diào)，不僅要了解受體的位置，還要了解它的特殊才能和相互作用的伙伴。

“視黃酸受體確實(shí)是‘復(fù)雜的形成者’，這完全取決于它們招募或拒絕誰(shuí)。它們具有獨(dú)特的結(jié)合分子和釋放其他分子的能力，”Cheroutre說(shuō)。視黃酸受體是復(fù)合物的‘建筑師’?！?/div>

目前的研究主要集中在T細(xì)胞上，但它可能對(duì)理解許多其他細(xì)胞類(lèi)型的信號(hào)傳導(dǎo)有啟示。例如，Cheroutre實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)進(jìn)一步證明了這種RARα亞型在癌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的過(guò)度表達(dá)。核外RARα在那里做什么?它幫助傳遞什么信號(hào)?

Cheroutre說(shuō):“了解這種受體的作用對(duì)研究保護(hù)性免疫、抗癌治療、自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要意義?！?/div>

Myers實(shí)驗(yàn)室將率先開(kāi)展這項(xiàng)研究的下一步工作。Myers希望弄清楚RARα在TCR/ZAP70信號(hào)復(fù)合體中的確切作用?！八鼤?huì)調(diào)節(jié)信號(hào)的強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間嗎?”信號(hào)的變化是如何傳播到基因表達(dá)和T細(xì)胞活性的?他問(wèn)道。他的實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃使用“系統(tǒng)生物化學(xué)”方法進(jìn)一步研究細(xì)胞質(zhì)和核RARα在T細(xì)胞活化和分化中的作用。

Myers說(shuō):“最終的目標(biāo)是看看我們是否能找到一種新的途徑，或一組新的途徑，可以用來(lái)控制自身免疫性疾病和炎癥，或增強(qiáng)保護(hù)性免疫，以根除腫瘤或?qū)垢腥??！?/div>

[1] A regulatory circuit controlled by extranuclear and nuclear retinoic acid receptor α determines T cell activation and function

摘要：T細(xì)胞有一種核受體，它的作用非常奇怪——但非常重要——幫助T細(xì)胞對(duì)抗病原體和摧毀癌細(xì)胞。

圖1 視黃酸受體α (RARα)幫助T細(xì)胞對(duì)抗病原體和摧毀癌細(xì)胞

幫助T細(xì)胞應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)

雖然TCR信號(hào)體已經(jīng)被許多人研究了許多年，但在此之前還沒(méi)有人在這個(gè)激活復(fù)合體中檢測(cè)到RARα。

“這個(gè)新發(fā)現(xiàn)將改變我們對(duì)TCR信號(hào)的看法，”Kronenberg說(shuō)。

揭示RARα的作用

“它沒(méi)有對(duì)核受體很重要的工具，即與DNA相互作用的能力，以及從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核的能力，”Cheroutre說(shuō)。

RARα在正確的時(shí)間出現(xiàn)在正確的位置

對(duì)T細(xì)胞來(lái)說(shuō)，當(dāng)威脅臨近時(shí)，磷酸化會(huì)刺激關(guān)鍵蛋白發(fā)揮作用?！霸赥細(xì)胞刺激的第一個(gè)小時(shí)左右，會(huì)發(fā)生成百上千個(gè)動(dòng)態(tài)磷酸化事件，”Myers說(shuō)。

了解TCR信號(hào)的后續(xù)步驟

這項(xiàng)新研究強(qiáng)調(diào)，不僅要了解受體的位置，還要了解它的特殊才能和相互作用的伙伴。

Cheroutre說(shuō):“了解這種受體的作用對(duì)研究保護(hù)性免疫、抗癌治療、自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有重要意義。”

Myers實(shí)驗(yàn)室將率先開(kāi)展這項(xiàng)研究的下一步工作。Myers希望弄清楚RARα在TCR/ZAP70信號(hào)復(fù)合體中的確切作用。“它會(huì)調(diào)節(jié)信號(hào)的強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間嗎?”信號(hào)的變化是如何傳播到基因表達(dá)和T細(xì)胞活性的?他問(wèn)道。他的實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃使用“系統(tǒng)生物化學(xué)”方法進(jìn)一步研究細(xì)胞質(zhì)和核RARα在T細(xì)胞活化和分化中的作用。

Myers說(shuō):“最終的目標(biāo)是看看我們是否能找到一種新的途徑，或一組新的途徑，可以用來(lái)控制自身免疫性疾病和炎癥，或增強(qiáng)保護(hù)性免疫，以根除腫瘤或?qū)垢腥?。?/div>

[1] A regulatory circuit controlled by extranuclear and nuclear retinoic acid receptor α determines T cell activation and function

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《Immunity》控制T細(xì)胞活性